Doç. Dr Selma Tosun
İzmir Bozyaka Eğitim Araştırma Hastanesi Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları
Bu e-Posta adresi istenmeyen posta engelleyicileri tarafından korunuyor. Görüntülemek için JavaScript etkinleştirilmelidir.
Hepatit B virüsü (HBV) ile ne kadar erken karşılaşılırsa kronikleşme riski o kadar yüksek olduğu için, annesi hepatit B taşıyıcı olan bebeklerin ve küçük çocukların HBV bulaşından korunması tüm dünyada öncelik verilen korunma yöntemi olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle de dünyanın birçok ülkesinde tüm yenidoğan bebekler doğumdan itibaren HBV’den korunmak için aşılanmakta ve eğer anne taşıyıcı ise bebeklere aşı ile birlikte hepatit B hiperimmünglobulin (HBIG) de yapılmaktadır (1-4). Bu amaçla uygulanmakta olan universal HBV aşılaması 1990 yılında sadece 20 ülkeyi kapsamakta iken günümüzde sayı 180’e ulaşmıştır (4-7). Universal HBV aşılamasının çok önemli ve fiyat etkin olduğu bir çok çalışmada gösterilmiştir ve günümüzde HBV aşı önerileri kapsamı oldukça genişletilmiş olup özellikle yüksek riskli erişkinler başta olmak üzere HBV enfeksiyonundan korunmak isteyen herkesin aşılanması gerektiği görüşü benimsenmiştir (1,8,9).
Önceleri HBV aşılaması yapılması önerilen belli riskleri taşıyan kişiler ACIP (The Advisory Committee on İmmünization Practices) tarafından tanımlanmış olmakla birlikte giderek bu kapsam oldukça genişletilmiştir. Günümüzde ACIP aşı önerileri içine “HBV enfeksiyonu açısından korunmak isteyen herkes aşılanmalıdır” önerisi eklenmiştir (4,9-12).
HEPATİT B AŞILARI
İlk HBV aşıları plasma kökenli aşılar olup 1981 yılında üretilmiştir. Ancak bu aşının elde edilişinin pahalı oluşu, üretim işleminin güç oluşu, özellikle daha sonraki yıllarda gündeme gelen HIV/AIDS olguları nedeniyle oluşan güvensizlik, kısa süre geliştirilen rekombinan aşıların aktif olarak kullanılmasına yol açmıştır (8,9,13-16). Günümüzde kullanımdaki hepatit B aşıları, hepatit B virüsünün rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş majör yüzey antijenini içerir. Rekombinasyon teknolojisi ile elde edilen aşılar iki grup olup; maya kökenli aşılar maya hücrelerinden, memeli hücresinden yararlanılarak üretilen aşılar ise fare over hücresinden (chinese hamster ovarian cell: fare over hücresi) yararlanmak suretiyle elde edilmektedir. Rekombinasyon teknolojisi (genetik mühendisliği) ile üretilen aşıları hiçbir enfeksiyöz parçacık içermedikleri için plazma aşılarına göre çok daha avantajlı ve güvenilirdirler (1,8,9,17). Günümüzde farklı teknolojilerle geliştirilen yeni aşı çalışmaları da yapılmaktadır (18-21).
Dünya genelinde çok sayıda rekombinan aşı bulunmakta olup bu aşılarla ilgili olarak yapılmış sayısız çalışmada hem çocuklarda hem de erişkinlerde oldukça etkin ve güvenilir oldukları gösterilmiştir (22-26). Ülkemizde 1998 yılından beri tüm yenidoğan bebeklere HBV aşılaması ücretsiz olarak yapılmakta, ayrıca risk grubundaki bazı erişkinlerin HBV aşılamalrı da yine ücretsiz uygulanmaktadır. Bu uygulama sonucu günümüzde bebek ve küçük çocuklarda akut ve kronik HBV olgusu görülme oranları son derece azalmıştır (4). Bununla birlikte gebelik sırasında HBsAg pozitif olduğu bilinmeyen gebelerin bebeklerine tek başına aşı yeterli olmamakta ve bu bebeklere doğumda HBIG yapılmadığı için az sayıda da olsa bu bebekler taşıyıcı kalmakta ve daha sonra kronik hepatit gelişmektedir.
Hepatit A ve B aşılarını birlikte içeren kombine aşılar da bulunmaktadır (Twinrix-GlaxoSmithKline, HEP-A+B-in-VAC). Twinrix ile ilgili olarak FDA 2007 yılında alternatif bir uygulama şemasını daha onaylamıştır. Bu uygulamada 0,7 ve 21-31 günlerde üç aşı yapılıp 12. ayda da bir doz rapel yapılmaktadır. Aşılar arasındaki süre uzamışsa kalındığı yerden devam edilmekte, tekrar başlanması gerekmemektedir. Bu hızlı aşılama şeması özellikle endemik bölgelere seyahate çıkmak üzere olan seronegatif bireyler için önerilmektedir (27-29).
Hepatit B aşısı ile ilgili olarak yapılan çok sayıda çalışmanın sonuçlarına göre gerek çocuklarda gerekse erişkinlerde en iyi antikor yanıtının elde edildiği 0,1,6. aylarda birer doz aşı uygulaması şeklindeki aşı şeması günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunun yanı sıra hızlı yanıt elde edilmesi istendiğinde aşı şeması 0,1,2,12.aylar şeklinde de uygulanabilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü’nün HBV aşı programı önerileri 0,1,6’ıncı ay, 0,1,12’inci ay; ya da 0,1,2,12’inci ay şeklindedir ve universal aşılamada yaygın olarak kullanılan şema 0,1,6 ay şemasıdır. Ayrıca 0,10,21. günde ve 0,7,28. günlerde birer aşının yapıldığı ve 12. ayda bir doz daha aşının uygulandığı hızlandırılmış aşı şemaları da özellikle bazı özel gruplarda kullanılabilmektedir (26).
Aşı dozu çocuklarda 10 mcg, erişkinlerde ise 20 mcg dır. HBV aşılaması sonrası koruyucu antikor düzeyinin 10 mIU/ml nin üzerinde olması gerektiği, antikor titresi bir kez 10 mIU/ml’nin üzerine çıktıktan sonra bu değerin altına düşse ve saptanamayacak duruma gelse bile, hepatit B enfeksiyonuna karşı koruyuculuğun devam ettiği bildirilmektedir. Virüsle daha sonra tekrar karşılaşıldığında immün sisteme ait bellek hücreleri tarafından antijenik yapı tanınmakta ve kişi aktif şekilde hasta olmamakta; vücuda giren virüs, antikor yapımını uyarmaktadır. Bu anlamda, daha önceleri her 5-10 yılda bir rapel doz yapılması öngörülmekteyse de primer aşılamadan on yıl sonra bile çok düşük titrede antikor yanıtı olan kişilerin virüsle karşılaşıldığında yeterli antikor yanıtı oluşturduğu gösterilmiştir (30,31).
Yüksek risk altındaki erişkinlerle çocuklar üzerinde yapılan çalışmalarda immün sisteminde sorun olmayan kişilerde aşıdan yıllar sonra antiHBs yanıtı çok düşük veya saptanamaz düzeyde olsa bile uzun süreli koruyuculuk sağladığı; virüsle karşılaşma durumunda klinik hastalık veya taşıyıcılık durumunun gelişmediği gözlenmiş, ayrıca bu kişilerin rapel aşı dozuna oldukça iyi yanıt verdikleri belirlenmiştir. Dünya Sağlık Örgütü uygun şekilde yapılmış hepatit B aşılamasından sonra rapel doza gerek olmadığını bildirmektedir (32). Avrupa Hepatit B Uzlaşı Grubu’nun (European Consensus Group on Hepatitis B İmmünity) önerileri de aşıları tam olan ve immün sistemde sorunu olmayan kişilere rapel doza gerek olmadığı yönündedir (33).
Sonuç olarak immün sisteminde sorun olmayan kişilere rapel doz gerekmemekte, zamanla antiHBs düzeyleri saptanabilir düzeyin altına inse bile immün hafızaya bağlı olarak klinik hastalık tablosu oluşmamaktadır (8,9,16,26).
Primer HBV aşılamasından sonra oluşan antikor düzeyi ilk yıl içinde hızla, daha sonra daha yavaş şekilde azalmaktadır. Primer aşılama sonrası antikor yanıtı >10 mIU/mL olan genç erişkinlerin %17-50’sinde aşılamadan 10-15 yıl sonra antiHBs kaybına bağlı olarak düşük veya saptanamayacak düzeyde antikor yanıtı kalır. Çocuklarda hepatit B aşılarına anti HBs yanıtı oldukça iyi olup bu oran %95-99 ‘a ulaşmaktadır; bununla birlikte zaman zaman erişkinler arasında anti HBs yanıtsızlığı görülebilmektedir. Kullanımdaki aşılarla yapılan değişik çalışmalarda HBV aşısı uygulanan kişilerde %15 oranında immün yanıt oluşmayabildiği bildirilmiştir. Bu kişilerde sigara içme, obesite, cinsiyet (erkek olma), 40 yaşın üzerinde olma gibi faktörlerin rol oynayabileceği düşünülmektedir. Ayrıca aşının soğuk zincir kurallarına uymadan saklanmış olması, uygun teknikle yapılmamış olması, aşı şemasına uyulmaması gibi faktörler de aşı yanıtsızlığında önemli rol oynamaktadır. Genetik olarak aşı yanıtsızlığı olabileceği de bildirilmektedir (26,34).
Hepatit B aşıları tüm dünyada 30 yıldan beri kullanılmakta olup şimdiye dek belirgin bir yan etkileri ya da ciddi komplikasyonları gösterilmemiştir. Dünya Sağlık Örgütü tüm ülkelerde her yenidoğan bebeğin aşılanmasını önermektedir ve birçok ülkede bu uygulama yapılmaktadır. Aşıların yapılmaması durumunda gelişebilecek kronik aktif hepatit, siroz, karaciğer karsinomu gibi komplikasyonlar ve bunların tetkik ve sağaltım maliyetleri göz önüne alındığında hepatit B aşılamasının önemi tartışılmazdır (35).
HBV aşısının ilk lisans aldığı 1982 yılından beri yenidoğan bebeklerin yanısıra HBV için risk altında olan erişkinlere de ACIP tarafından aşı önerilmektedir. Ancak, bu öneri ABD gibi gelişmiş ülkelerde bile tam olarak yaygınlaşamamıştır ve risk altındaki erişkinlerin aşılanma oranları düşük kalmıştır. Ülkemizde de bebek aşılamaları oldukça iyi yürütülmekle birlikte erişkinlerin HBV aşılamaları oldukça yetersizdir. HBV enfeksiyonunun başlıca bulaşma yolları arasında deri ya da mukoz membran yaralanması ile HBsAg pozitif kişiden bulaşma da yer aldığı için HBV enfeksiyonu özellikle aşısız-korunmasız sağlık çalışanları için her zaman risk oluşturmaya devam etmektedir. Bu nedenle tüm sağlık çalışanlarının HBV ile karşılaşma durumlarını öğrenmek için test yaptırmaları ve bunu takiben eğer bağışık ya da aşılı değillerse aşılanmaları gereklidir.
HBsAg pozitif kişilerin aile taramaları yapıldığında öncelikle birinci derece yakınları (anne,baba,çocuk,kardeş) olmak üzere azımsanmayacak sayıda başka HBsAg pozitif kişilerin saptandığı bilinen bir gerçektir. Bu nedenle HBsAg pozitif kişilerin aile bireylerinin halen aynı evde yaşıyor olmasalar bile mutlaka tetkik edilmeleri ihmal edilmemelidir.
Sonuç olarak ülkemizde mevcut durumda; yenidoğan bebeklerin HBV aşılaması aynı titizlikle devam ettirilmeli, HBsAg taşıyıcı gebeleri saptayabilmek ve bebeklerini doğumda doğru ve yeterli şekilde immünize edebilmek için tüm gebelere HBsAg taraması yapılmalı, HBsAg pozitif kişilerin aile bireyleri tetkik edilip başka olgu varsa takibe alınmalı, henüz HBV ile karşılaşmamış olan kişiler hemen aşılanmalı ve erişkin HBV aşılamalarına ağırlık verilmelidir.
KAYNAKLAR
1)WHO Executive Board (2009) Viral hepatitis. Report by the Secretariat. EB126/15, 12November 2009:http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB/126/B126_15.en.pdf. Last accessed 25 April 2012.
2)CDC.‘’Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through universal childhood vaccination’’ Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR, Morbid Mortal Wkly Rep. 1991;40 (RR-13):1-25
3)Prevention&Control of viral hepatitis infection: Framework for Global Action. World Health Organization 2012.
http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/GHP_framework.pdf
Framework for Global Action World Health Organization 2012.
WHO/HSE/PED/HIP/GHP 2012.1 Prevention & Control of Viral Hepatitis Infection
4) Tosun S. Türkiye’de viral hepatit B Epidemiyolojisi-Yayınların Metaanalizi. Tabak F, Tosun S, editörler. Viral Hepatit 2013. Viral Hepatitle Savaşım Derneği Yayını. İstanbul: İstanbul Medikal Yayıncılık; 2013. p.25-81.
5) Global Immunization Data, October 2009.
Available from: URL: http://www.who.int/immunization_monitoring/data/data_regions/en/index.html
2011 yılı coverage: October 2012
6)http://www.who.int/immunization_monitoring/Global_Immunization_Data.pdf
7)Franco E, Bagnato B, Marino MG, Meleleo C, Serino L, Zaratti L. Hepatitis B: Epidemiology and prevention in developing countries. World J Hepatol. 2012 Mar 27;4(3):74-80
http://www.wjgnet.com/1948-5182/ejournals/WJHv4i3.pdf (son erişim 8 Aralık 2012)
8)Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, Brink EW, Goldstein ST, Wang SA, Moyer LA, Bell BP, Alter MJ; Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep. 2005 Dec 23;54(RR-16):1-31.
9)Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, Alter MJ, Bell BP, Finelli L, Rodewald LE, Douglas JM Jr, Janssen RS, Ward JW; Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC). A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization of adults. MMWR Recomm Rep. 2006 Dec 8;55(RR-16):1-33.
10)Dienstag JL, Werner BG, Polk BF, Snydman DR, Craven DE, Platt R, Crumpacker CS, Ouellet-Hellstrom R, Grady GF. Hepatitis B vaccine in health care personnel: safety, immunogenicity, and indicators of efficacy. Ann Intern Med. 1984 Jul;101(1):34-40.
11) Cainelli F. Liver diseases in developing countries. World J Hepatol 2012 March 27; 4(3): 66-67
12)http://www.immunize.org/catg.d/p2017.pdf
13)Ghendon Y. WHO strategy for the global elimination of new cases of hepatitis B. Vaccine 1990; 8 ( Suppl):129-33.
14)Centers for Disease Control (CDC). Recommendation of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) Inactivated Hepatitis B Virus Vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1982 Jun 25;31(24):317-322,327-328.
15)Mast E, Mahoney F, Kane M, Margolis H. Hepatitis B vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. 4th ed. Orlando, FL: WB Saunders Co.; 2003:299--337.
16)Kwon SY, Lee CH. Epidemiology and prevention of hepatitis B virus infection. Korean J Hepatol. 2011 Jun;17(2):87-95. doi: 10.3350/kjhep.2011.17.2.87.
17)Brocke P, et al. Recombinant hepatitis B vaccines: disease characterization and vaccine production. Gellissen G, editors. In: Production of recombinant proteins. Weinheim, Germany: Wiley VCH;2000, pp. 319–359.
18)Betancourt AA, Delgado CA, Estévez ZC, et al. Phase I clinical trial in healthy adults of a nasal vaccine candidate containing recombinant hepatitis B surface and core antigens. Int J Infect Dis 2007; 11:394.
19)Makidon PE, Bielinska AU, Nigavekar SS, et al. Pre-clinical evaluation of a novel nanoemulsion-based hepatitis B mucosal vaccine. PLoS One 2008; 3:e2954.
20)Makidon PE, Bielinska AU, Nigavekar SS. et al. Pre-clinical evaluation of a novel nanoemulsion-based hepatitis B mucosal vaccine. PLoS ONE. 2008 Aug 13;3(8):e2954.
22)Faustini A, Franco E, Sangalli M, et al. Persistence of antiHBs 5 years after the introduction of routine infant and adolescent vaccination in Italy. Vaccine 2001;6;19(20-22):2812-8.
23)Shivananda , Somani V, Srikanth BS, Mohan M, Kulkarni PS. Comparison of two hepatitis B vaccines (GeneVac-B and Engerix-B) in healthy infants in India. Clin Vaccine Immunol. 2006 Jun;13(6):661-4.
24)Velu V, Nandakumar S, Shanmugam S. et al. Comparison of three different recombinant hepatitis B vaccines: GeneVac-B, Engerix B and Shanvac B in high risk infants born to HBsAg positive mothers in India. World J Gastroenterol. 2007 Jun 14;13(22):3084-9
25)Hepatitis B.Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. The Pink Book: Course Textbook - 12th Edition Second Printing (May 2012)
http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/hepb.html
26)Tosun S. Hepatit B aşılaması ve ülkemizde hepatit aşılama sonuçları. Tabak F, Balık İ editörler.Viral Hepatit. Viral Hepatitle Savaşım Derneği Yayını. İstanbul: İstanbul Medikal Yayıncılık; 2013. p.413-39.
27)Centers for Disease Control and Prevention (CDC). FDA approval for a combined hepatitis A and B vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001 Sep 21;50(37):806-7.
28)MMWR. Notice to Readers: FDA Approval of an Alternate Dosing Schedule for a Combined Hepatitis A and B Vaccine (Twinrix). October 12, 2007 / 56(40);1057.
http://www.cdc.gov/mmwR/preview/mmwrhtml/mm5640a5.htm
29)Keystone JS. Travel-related hepatitis B: risk factors and prevention using an accelerated vaccination schedule.Am J Med 2005;118 Suppl 10A:63S-68S.
30)Jack AD, Hall AJ, Maine N, Mendy M, Whittle HC. What level of hepatitis B antibody is protective? J Infect Dis 1999;179:489-92.
31)Banatvala JE, Van Damme P. Hepatitis B vaccine-do we need boosters. J Viral Hepat 2003;10(1):1-6.
32)Viral hepatitis: HB vaccine afford long-term protection, even without booster, Viral Hepatitis Prevention Board: conference nows, 1997;5;6.
33)European Consensus Group on Hepatitis B Immunity. Are booster immunisations needen for lifelong hepatitis B immunity? Lancet 2000; 355: 561-565.
34) Onay H, Çiftdoğan DY , Özdemir TT, Tosun S, Vardar F ,Özkınay F. Hepatit B aşısına yanıtsızlıkta IL1 ve IL-1 antagonisti gen polimorfizmleri. 7. Ulusal Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Kongresi ,söz lü bildiri, J Pediatr Inf 2011;5(Suppl 1):267-293.
35) Zurn P, Danthine JP. Economic evaluation of various hepatitis B vaccination strategies in Switzerland Soz Praventivmed 1998;43:134-137.